Аутоиммунные расстройства обусловлены неадекватной атакой иммунной системы на собственные клетки и ткани.
Начальная фаза иммунопатогенеза аутоиммунных болезней – это механизмы срыва толерантности к
эндоантигенам (аутоантигенам).
Главным механизмом центральной аутотолерантности является клональная делеция, а на периферии
аутотолерантность поддерживается благодаря клональной анергии, активационно-индуцированному апоптозу, клональному
игнорированию и системе поддержания аутотолерантности, включающей несколько
клеток и молекул, среди которых ведущими являются толерогенные дендритные клетки (tDC)
и антиген-специфические регуляторные Т-клетки (pTreg). Хотя на периферии постоянно присутствуют
аутореактивные Т- и В-клетки в состоянии анергии, однако за счёт указанных механизмов поддержания толерантности агрессивный
аутоиммунный ответ не развивается. При наличии ряда дополнительных условий (мутации некоторых генов)
и внешних воздействий (травма, острая и хроническая инфекция, УФО, стресс)
происходит срыв аутотолерантности и развитие агрессивного аутоиммунного ответа.
Показано, что мутации гена AIRE, ответственного за полноту отрицательной селекции аутореактивных клонов
в тимусе, приводят к развитию синдрома APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophy). Мутации генов
белков Fas (CD95) и FasL (CD178), вовлечённых в апоптоз, способствуют возникновению аутоиммунного
лимфопролиферативного синдрома ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome). Мутация гена FOXP3,
ответственного за созревание регуляторных Т-клеток, приводит к развитию Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции,
полиэндокринопатии и энтеропатии - IREX (Immune disregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked syndrome), сочетающего черты
системного аутоиммунного расстройства и первичного иммунодефицита. Кроме того уже вне зависимости от наследственных мутаций, в ходе
адаптивных иммунных ответов, включая аутоиммунные, не исключено возникновение мутаций TCR и особенно BCR, что неизбежно приводит к
появлению аутореактивных клонов лимфоцитов.
Существует предположение, что в связи с наличием у 30% Т-клеток двух разных по специфичности TCR, один из которых может
взаимодействовать с экзоантигеном, а другой – с аутоантигеном, иммунный ответ к экзоантигену может привести к накоплению Т-эффекторов,
способных реагировать и с аутоантигеном.
Некоторые бактерии и вирусы содержат антигенные детерминанты, схожие с человеческими (молекулярная мимикрия
), что позволяет им "маскироваться" и избегать активных иммунных ответов. Однако в условиях длительной персистенции
микробов защитные антитела, в силу способности к перекрестному взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать
аутоиммунное повреждение тканей. Роль молекулярной мимикрии подтверждена в патогенезе рассеянного склероза (вирусы Эпштейна–Барр и
кори), аутоиммунных артропатий (клебсиелла и другие бактерии), сахарного диабета 1 типа (герпесвирусы, вирус Коксаки и др.),
ревматической лихорадки (М-протеин стрептококка группы А) и ряда других аутоиммунных болезней. Некоторые микробы, обладающие
молекулярными структурами со свойствами суперантигенов, способны стимулировать анергичные аутореактивные
клоны лимфоцитов к поликлональной стимуляции и отмене клональной анергии.
Эффекторная фаза аутоиммунного ответа включает развитие персистирующего иммунного воспаления, которое реализуется по механизмам II–IV типов
иммунопатологических реакций по Gell и Coombs. Происходящие при этом воспалительно-деструктивные
процессы способствуют дополнительному появлению в циркуляции большого количества аутоантигенов, включая секвестрированные
аутоантигены "привилегированных зон", что приводит к отмене аутотолерантности.
Значимую роль в патогенезе срыва аутотолерантности играют и нарушения в системе поддержания аутотолерантности,
включая функционирование толерогенных дендритных клеток, адаптивных pTreg и влияние иммуносупрессивных цитокинов
(IL-10, TGF-β, IL-35). При этом наблюдается поляризация баланса адаптивных Т-хелперов в сторону избыточной активации Th1 и Th17
клеток, повышенная секреция провоспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF, IL-1β, IL-6 и др.) и воспалительных хемокинов
со всеми вытекающими последствиями. Наблюдается повышение экспрессии костимулиряторных и снижение экспрессии
коингибиторных молекул, возникает неадекватная экспрессия молекул HLA II на соматических клетках,
что превращает их в антигенпредставляющие клетки. | |
