РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННЫХ ОТВЕТОВ

Иммунологическая толерантность

За работы в области толерантности F.Mcfarlane Burnet (Австралия) и P.B. Medawar (Великобритания) были удостоены Нобелевской премии (1960).


Иммунологическая (иммунная) толерантность (immune tolerance) – это активный антигенспецифичный иммунный процесс (в отличие от неспецифической иммуносупрессии и иммунодефицита). Антиген при толерантности называется толерогеном. Толерантность может быть индуцирована ко всем эпитопам какого-либо антигена или к одному или нескольким эпитопам. Носителями толерантности являются толерогенные Т- и В-клетки. Возможна полная (Т+В) толерантность, либо отдельно Т-толерантность и В-толерантность. В эксперименте отдельная Т-толерантность чаще низкодозовая и более продолжительная, а В-толерантность чаще высокодозовая и менее продолжительная.
Естественная толерантность (как частный вариант - аллергенная толерантность) наблюдается в отношении:

1) собственных антигенов (аутоантигенов);
2) антигенов собственной микробиоты в нереактивированном состоянии;
3) пищевых белков;
4) аллергенов окружающей среды;
5) антигенов сперматозоидов (у женщин) и антигенов отца у плода.

Некоторые антигены скрыты в иммунологически привилегированных органах (ЦНС, глаз, хрящ, эндокринные железы и др.). Они не приходили в соприкосновение с лимфоцитами в ходе коммитмента. Кроме того они отграничены тканегематологическими барьерами, клетки которых вырабатывают большое количество иммуносупрессивных цитокинов (например, TGF-β). Эти аутоантигены из забарьерных органов в норме не попопадают в лимфоток и кровоток.
При срыве естественной толерантности развиваются соответственно аллергические, аутоиммунные болезни или женское иммунологическое бесплодие. Мужское иммунологическое бесплодие сродни аутоиммунной болезни.

Система поддержания естественной толерантности включает следующие компоненты:

1) толерогенные дендритные клетки (tDC);
2) периферические антиген-специфические регуляторные Т-клетки (pTreg);
3) регуляторные В-клетки (Breg);
4) макрофаги (М2);
5) миелоидные супрессорные клетки (MDSC);
4) протолерогенные (иммуносупрессивные) цитокины IL-10, TGF-β, IL-27, IL-35;
5) коингибиторные молекулы CTLA-4, PD-1, BTLA, LAG-3 и др.
6) блокирующие иммуноглобулины IgG4, IgG1, IgA2;
7) протолерогенные нейротрансмиттеры и нейропептиды;
8) толерогенная микробиота.

Существуют следующие механизмы поддержания естественной толерантности:

1. Центральная толерантность (формируется в первичных органах иммунной системы):
- клональная делеция Т- и В-клеток.

2. Периферическая толерантность (формируется во вторичных органах):
- клональная анергия;
- активационно-индуцированный апоптоз;
- клональное игнорирование;
- активность толерогенных дендритных клеток, регуляторных Т-клеток и всей системы поддержания естественной толерантности.

Центральная толерантность формируется в ходе лимфопоэза и отрицательной селекции в тимусе для Т-клеток и костном мозге для В-клеток, когда происходит апоптоз лимфоцитов, экспрессирующих высоко-аффинные TCR и BCR к собственным антигенам (клональная делеция). Однако, небольшая часть таких лимфоцитов избегает апоптоза и поступает в периферические органы иммунной системы в неактивном виде – в состоянии анергии.

Периферическая толерантность обеспечивается рядом других механизмов:

1. Клональная анергия - отсутствие функционирования аутореактивных Т-клеток за счёт низкой экспрессии TCR и корецепторов (CD4+ или CD8+), костимуляторных молекул, высокой экспрессии коингибиторных молекул; отсутствие функционирования аутореактивных В-клеток в связи с низкой экспрессией корецептора (CD19+/CD21+/CD81+), высокой экспрессией коингибиторных молекул, отсутствием помощи со стороны Т-хелперов, а также за счёт шеддинга (сброса) BCR при воздействии больших доз антигена (высокодозовая толерантность).

2. Активационно-индуцированный апоптоз - CD8+Т-клетки и NK-клетки экспрессируют FasL (CD178) и запускают апоптоз аутореактивных Т-клеток, которые, будучи активированы аутоантигенами при отсутствии других активационных сигналов, экспрессируют Fas (CD95).
3. Клональное игнорирование – отсутствие иммунного ответа лимфоцитов по отношению к аутоантигенам в низких концентрациях (это аутоантигены из иммунологически привилегированных или забарьерных органов, либо неоантигены).

Искусственная толерантность – ареактивность к чужеродным антигенам (например, аллергенам при аллергических болезнях, антигенам трансплантата). Индукция такой толерантности может быть медицинской целью, например, при аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Существует также патологическая толерантность - это состояние ареактивности к антигенам патогенных микробов и опухолей, которое является следствием "иммуноредактирования". Срыв такой толерантности является медицинской целью.
Соответственно, отмена или индукция толерантности может быть естественной и искусственной (медицинской).

©В.В.Климов