Для канцерогенеза важны многие факторы: воздействие химических и физических канцерогенов, накопление
мутаций, наследственные аномалии клеточного цикла и апоптоза, эпигенетические расстройства типа гиперметилирования ДНК, устойчивые
метаболическиеe нарушения, воздействие вирусов, хроническое воспаление, неблагоприятная среда обитания, и как следствие - срыв
иммунологического надзора.
Протоонкогены - гены, ответственные за физиологическую пролиферацию и дифференцировку клеток
у здоровых людей. Они кодируют синтез протеинкиназ и других белков. Под воздействием канцерогенов и других факторов вследствие
мутаций протоонкогены становятся онкогенами,
которые показывают высокую экспрессию и синтез генных продуктов, стимулирующих опухолевую трансформацию клеток.
Образование раковых клеток происходит постоянно в любом возрасте, но в норме они подвергаются апоптозу.
Однако в связи с наследственными аномалиями могут происходить снижение синтеза проапоптозных белков
Bax, Bak и Bok из семейства Bcl-2 и повышение продукции антиапоптозных
белков из этого же семейства. В половине случаев рака обнаружено наличие мутаций гена ТР53, чей генный
продукт р53 имеет важнейшее значение в апоптозе раковых клеток.
В настоящее время неблагоприятным эпигенетическим модификациям при раке уделяется большое внимание. Раковые
клетки показывают аномальное гиперметилирование ДНК, что дестабилизирует геном и активирует онкогены.
Некоторые модификации гистонов при раке являются первым шагом к нарушению экспрессии генов
(включая гены, имеющие значение для нормального функционирования иммунной системы). К ключевым эпигенетическим регуляторам экспрессии
генов относится microRNA. В отличие от мРНК microRNA (miRNA, miR) является короткой некодирующей РНК длиной около 20-25 нуклеотидов,
которая присутствует во всех биологических жидкостях. miRNA либо ингибирует трансляцию мРНК в полипептидную цепь, либо стимулирует её
деградацию. Показано значение отдельных microRNA, включая let-7, miR-34, miR-21 и
miR-155, которые исследуются при раке.
Среди метаболических нарушений отмечаются исчезновение нормальной чувствительности к гормонам,
контролирующим физиологическую пролиферацию клеток, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и другие. 40% всех случаев рака по данным
американской статистики сопровождаются ожирением. Жировая ткань метаболически супрессирует Т-лимфоциты, формирует среду для
хронического воспаления, является местом отложения невыведённых из организма метаболитов, что создаёт определённый риск
мутаций генов. При ожирении нередко увеличивается синтез эстрогенов, а также инсулина - известного митогенного фактора.
Из проонкогенных вирусов следует назвать Epstein-Barr Virus (EBV)
(лимфома Burkitt и лимфома Hodgkin), Human Herpes Virus 8 (HHV-8)
(саркома Kaposi), Human Papilloma Virus (HPV) (рак шейки матки),
Hepatitis B and C Viruses (рак печени) и др. В некоторых случаях для проонкогенного
вируса требуется специфический кофактор. Например, в Африке малярийный плазмодий способствует развитию лимфомы Burkitt у детей,
инфицированных EBV.
Хроническое воспаление и постоянное присутствие воспалительных медиаторов влияют на канцерогенез
путём индукции мутаций генов и неблагоприятных эпигенетических модификаций, формирования устойчивости новых раковых клеток
к апоптозу и стимуляции неоангиогенеза. Известно, что хроническое воспаление ассоциировано со многими видами рака: колоректальным,
желчного пузыря, печени, лёгкого и другими.
Рост злокачественной опухоли - длительный многоэтапный процесс, когда в начале у неё ещё нет признаков злокачественности.
Растущая опухоль бывает инфильтрирована как противораковыми клетками: NK-, CD8+Т-, CD4+T-клетками и дендритными клетками, так и прораковыми:
опухоль-ассоциированными макрофагами (TAM), миелоидными супрессорными клетками (MDSC), регуляторными Т-клетками (pTreg). Вновь
образующиеся раковые клетки нуждаются в кровоснабжении, и если формирование новых сосудов задерживается, часть клеток в центре
опухолевого образования погибает. Сложные взаимоотношения опухоли и иммунной системы нашли отражение в концепции "иммуноредактирования".
|
